【名医说】宋海庆:他汀类药物与出血性卒中

他汀类药物,作为肝脏合成胆固醇的限速酶——羟甲基戊二酰辅酶AHMG-CoA)还原酶抑制剂,不仅能有效地降低总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C),还能轻度降低甘油三酯(TG)和轻度升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C),是治疗高胆固醇血症和防治动脉粥样硬化性疾病的最重要药物。

随着血脂,尤其是LDL-C增高,作为动脉粥样硬化的重要危险因素的确立,以及降脂治疗对于预防心脑血管疾病,特别是冠状动脉粥样硬化性心脏病和缺血性卒中的证据的增多,他汀类药物越来越受到临床重视[1-9]。作为卒中的一级和二级预防用药,他汀治疗每降低10% LDL-C水平,卒中的发生率降低15.6%,卒中的减少与LDL-C降低幅度有关,与基线LDL-C水平无关[10]。

然而,2006年一项卒中二级预防研究——SPARCL研究发现,使用阿托伐他汀治疗在显著降低了缺血性卒中发生的同时,却增加了出血性卒中的发生风险[11]。这一研究发现使得他汀类在临床使用的安全性受到质疑。

为了更好地了解他汀类药物在使用中所出现的出血性卒中情况,本文回顾了既往临床研究中有关出血性卒中的报道,并从胆固醇与出血性卒中等角度进行进一步探讨此现象的可能原因,从而更好地提供他汀类临床使用时安全性考虑的依据。

 

【名医说:宋海庆】他汀类药物与出血性卒中

他汀类临床试验中出血性卒中的流行病学情况
迄今为止,国际上的他汀类临床试验已开展数十项,多以冠心病或卒中事件作为试验终点,出血性卒中作为卒中事件的一种,因为与缺血性卒中的发病机制不同,仅在部分临床试验中进行调查,因此,目前针对他汀类使用所出现的出血性卒中的临床试验并不多。

2004年,Pierre Amarenco等人通过Pubmed检索,针对20038月之前发表的所有检测他 汀类药物疗效的随机试验进行了系统回顾和荟萃分析[10]。研究选择了26项临床试验进行荟萃分析,涵盖超过90,000人,主要评估了他汀类药物降LDL-C治疗对卒中和颈动脉内膜中层厚度(IMT)的影响。在所纳入的临床试验中,12项(包括一项因未能成功随机化而未纳入疗效评估荟萃分析的临床试验—KLIS试验)临床试验采集了关于新发出血性卒中的数据,涵盖了49,843名随机的患者,其中4项试验没有观察到出血性卒中。在剩余的8项研究中,他汀组中78名患者(0.32%)发生出血性卒中,而在对照组有84名患者(0.36%)。荟萃分析没有发现他汀类药物会增加出血性卒中的风险(OR=0.90, 95% CI0.65-1.22),即使排除KLIS试验结果依然如此(OR, 0.91; 95% CI,0.65-1.26)。再仔细分析这8项临床试验, LIPID研究显示他汀组中出现出血性卒中的患者比例高于对照组(14/4512 vs 7/4502Pravastatin),其余研究两组间出血性卒中患者的比例相当或在用药组更低。

2004年柳叶刀上发表的HPS研究,在探讨辛伐他汀对于脑血管疾病或其他高危患者预防卒中及其他主要血管事件的疗效时,发现辛伐他汀治疗组(40mg/d)患者出血性卒中的发生率高于对照组(n=21, 1.3% vs n=11,0.7%),但回归分析未发现此差异具有统计学意义[12]。由于在HPS研究中卒中发生病例的样本量较小,其并没有足够的力度寻找这样的差异。

2006年,新英格兰杂志发布了SPARCL研究,这是首项证实他汀类药物在卒中二级预防中作用的研究,结果显示,在无明显冠心病病史的近期卒中或TIA患者中使用阿托伐他汀治疗显著降低了缺血性卒中的发生[11]。同时,研究也发现,高剂量阿托伐他汀(80mg/d)的治疗增加了出血性卒中的发生风险。研究中共出现88例出血性卒中,其中55例在他汀治疗组,33例出现在安慰剂组,二者有显著差异(p=0.03)。他汀治疗组出血性卒中的相对风险增加了66%。对于此现象,研究者认为,基于既往大型的他汀类药物试验中降低LDL-C至1.8mmol/L甚至更低并未增加出血性卒中的发生率[13, 14],因此,试验中他汀类组出血性卒中风险增加,归因于在入组时纳入了既往有出血性卒中病史的患者,并建议对于曾有出血性卒中的患者在使用他汀类药物时,注意再发出血的潜在风险。

 

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随后,SPARCL的研究人员专门针对出血性卒中这一现象进行了深入分析,并于2008年在Neurology上发表文章[15]。分析结果发现,该研究在入选患者的时候,有2%患者以出血性卒中作为入选事件。在研究结束时,基线时即有出血性卒中病史的患者采用阿托伐他汀治疗后出现出血性卒中的风险增加(HR 4.06, 95%CI0.84-19.57),出现所有类型卒中的风险也增加(HR 2.82, 95%CI0.89-9.01)。Cox多元回归分析发现,出血性卒中病史(HR 5.65, 95% CI2.82-11.30, p <0.001)、男性(HR 1.79, 95% CI 1.13-2.84, p=0.01)、阿托伐他汀治疗(HR 1.68, 95% CI1.09-2.59, p=0.02)、年龄(10岁分层, HR 1.42, 95% CI 1.16-1.74, p=0.001)独立地与出血性卒中风险相关,但这些因素仅解释1%的出血风险。研究还发现,血压升高与出血的危险性独立相关,并且2级高血压患者风险最大,而LDL-C水平并不与出血性卒中的风险相关。

对于这一分析结果,研究者们作出如下解释:第一,出血性卒中复发的风险在每年2.5%左右[16],因此,具有出血性卒中病史的患者更容易出现复发这并不奇怪;第二,与既往研究一致,出血性卒中发生前的血压增高与出血风险相关,因此,建议积极治疗高血压以降低出血性卒中的风险;第三,尽管流行病学研究提示胆固醇水平与出血性卒中相关[17, 18],但近期的针对冠心病他汀类药物治疗的临床试验并未发现这一相关性[10, 19, 20],此研究进一步证实两者间并不相关。此外,研究者还指出,在SPARCL研究中,并未发现抗血小板药、抗凝药或抗血栓药与他汀类药物合用增加出血性卒中的风险。但由于他汀类药物具有抗血栓的成分,这一因素所导致出血性卒中的风险并不能排除。

为了进一步探索具有脑血管疾病病史患者使用他汀类药物治疗的疗效和风险,2008年,Vergouwen及其同事对CARE,LIPID,HPS,SPARCL四大试验进行综合分析,共8,832名具有脑血管疾病病史的患者纳入分析[21]。其中HPS,SPARCL试验采集了关于出血性卒中的信息,涵盖8011名患者,包括4008名治疗组患者和4003名对照组患者,其中治疗组76名患者发生出血性卒中,对照组44名患者发生。在进行综合分析后,出血性卒中的综合风险为1.73(95% CI 1.19-2.50)。研究者进一步除外了SPARCL研究中具有出血性卒中病史的患者,所得到的结果仍提示,治疗组患者发生出血性卒中的风险较安慰剂组明显增高(综合RR 1.33, 95% CI1.03-1.73)。

可以看到,目前对于他汀类药物应用是否会增加出血性卒中的相关研究并不多,结论也并不一致。由于现有的数据多来自临床试验的亚组分析,样本量较小,并没有足够的力度检测研究假说。而且,综合分析的结果,受到各临床试验不同入组标准的限制,研究中所记录的不明原因或无法分类的卒中也会对结果造成一定的影响。他汀类药物用于冠心病或卒中的预防造成出血性卒中的风险是否一致目前尚无证据。但是在临床工作中,依然需要考虑到这一潜在的风险,今后也需要更多的临床研究来判断这一风险的相关因素。

他汀类药物引起出血性卒中的临床表现及风险预测
他汀类药物所引起的出血性卒中主要表现脑出血,包括脑叶出血和深部出血,多出现于既往有颅内出血病史的服用他汀类药物的患者中。他汀类药物可以减轻蛛网膜下腔出血患者的血管痉挛,如果突然停药,也容易诱发再出血。

 

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为了能更好地预测他汀类药物在颅内出血患者中使用的风险,最新的一项研究调查具有颅内出血的患者使用他汀类药物可能获得的益处和潜在风险之间的权衡[22]。他们采用了计算机模型,预测患者使用或不使用他汀类药物的多项临床指标。结果显示,脑叶出血存活者使用他汀类药物后出血复发的风险最高。无既往心血管事件的脑叶出血存活者避免使用他汀类药物可多获得2.2年生存预期,而对于有心血管事件的存活者,除非其心肌梗死的复发率高达90%以上从而倾向于使用他汀类药物,否则的话,还是应该避免使用。对于深部出血的存活者,其预防措施也倾向于避免使用他汀类药物,尽管其作用幅度没有那么明显。

他汀类药物使用后发生出血性卒中的可能机制
在临床试验中观察到他汀类药物使用可能增加出血性卒中风险后,研究者们开始探讨这一作用的可能机制,综合起来,主要包括几点:第一,胆固醇水平与出血性卒中之间的相关性;第二,微出血与出血性卒中间的可能联系;第三,他汀类药物自身除了降LDL-C外的药理作用。

胆固醇水平与出血性卒中的相关性

胆固醇水平与出血性卒中的相关性在许多流行病学研究中得到证实。早在1982年,JAMA上发表了MRFIT研究,该研究对35万男性人群进行多重危险因素干预以评估干预措施对冠心病死亡率的疗效[23]。结果发现,总胆固醇极低和舒张压极高的情况下,血胆固醇水平与脑出血存在负相关性。1998年柳叶刀上发表的研究,在69,767名中国和日本人群中进行血压、血胆固醇水平和卒中事件的随访,logistic回归分析结果发现,随着胆固醇浓度的降低,存在有出血性卒中风险增加的趋势(1.27[0.84-1.91])[24]。在美国的“檀香山心脏计划”中,研究者针对无既往卒中病史的7,850名夏威夷日裔美国男性平均随访18年,观察到116例出血性卒中,并发现血胆固醇水平只与脑内出血呈负相关而与蛛网膜下腔出血无关[25]。出血性卒中的风险在胆固醇值最低组(<160 mg/dl)风险最高,但未发现其与血压的交互作用。研究者认为,这可能与动脉壁变薄弱导致小的蛛网膜脑动脉破裂有关。除此之外,另有三项研究(包括檀香山研究在内,超过100例出血性卒中)证实了这一结论[26-28]。

尽管在流行病调查中有充分的证据证实低胆固醇水平与高出血性卒中风险的相关性,但是值得注意的是,目前以降低胆固醇水平预防冠心病或卒中发生的他汀类药物试验,即使LDL-C水平降得很低,依然未发现其与出血性卒中风险之间的负相关。临床试验与流行病调查的不同目标人群可能是结论不一致的原因。而且,大部分研究并没有记录卒中亚型或是既往出血性卒中病史,使得目前的证据仅来源于少数几项研究,这也对结论造成了一些影响。此外,Ariesen等人曾在2003年针对颅内出血的危险因素进行系统回顾,年龄、男性、高血压和高酒精摄入均是颅内出血的高危险因素[29],但既往研究并没有能够全面地考虑这些因素潜在的影响,也可能造成结果的偏倚。

 

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微出血与出血性卒中间的可能联系

有研究表明,微出血在缺血性卒中患者中的患病率为23-40%,并与其后的出血性卒中相关[30, 31]。低LDL-C水平是微出血的危险因素之一[32]。由此可以推测,能够降低LDL-C水平的他汀类药物可能与无ICH病史患者中微出血的患病率或程度有关,而这一相关性提示他汀类药物的使用可能对无症状微出血转换至临床出血性卒中具有一定的作用。基于此假说,有研究针对急性缺血性卒中和TIA患者,根据其既往急诊MRI情况和他汀类服用等信息,探索他汀类使用是否与微出血的患病率或程度有关[33]。结果发现,23%的患者存在微出血,采用单变量和多变量分析显示,服用他汀类药物治疗的患者,其微出血的患病率高于不服用的患者,但这一差异没有达到统计学差异(OR=0.73, 95% CI,0.36 –1.51, p=0.40)。他汀类药物与微出血的程度无关(OR=2.31, 95% CI, 0.61– 8.75,P=0.22)。这一结果与另一项近期的结果类似[34],提示与他汀类药物治疗相关的出血性卒中可能并不通过微出血介导。由于研究未能针对高血压、他汀类药物服用剂量、年限等可能混淆的因素进行进一步分析,使得其结果具有一定的局限性。

他汀类药物的药理作用
尽管他汀类药物最初目的在于降低血胆固醇水平,近来一些研究表明,他汀类药物的药理作用具有多向性,例如改善血管内皮功能、抗炎、抗氧化、稳定斑块等。Bourcier等发现,他汀类药物可以减少人平滑肌细胞和血管内皮细胞纤溶酶原激活抑制物1(PAI-1)的合成,增加组织型纤溶酶原激活剂的活性,从而调节纤溶平衡,促使斑块破裂时纤溶而减少血栓的形成[35]。同时,他汀类还可以间接通过增加内皮NO的产生和生物利用,来减轻白细胞的激活,抑制血小板的聚集,这一作用并不依赖于胆固醇水平。因此,他汀类药物多向性的药理作用,可能在其增加出血性卒中风险中发挥了一定的作用。而既往有脑血管病史的患者,往往动脉壁更脆弱,也更容易引起出血。

出血性卒中与他汀类药物使用相关性的判断与鉴别诊断
由于在临床表现上并没有特殊性,既往他汀类药物服用史是判断出血性卒中与他汀类药物是否相关的重要前提。特别是对于既往脑出血病史的患者,出现再出血时,需仔细判断可能相关的再出血因素,包括高血压等。如无明显病因同时服用他汀类药物,应考虑他汀类药物引起的出血性卒中。

他汀类药物使用时对于出血性卒中的防治
尽管他汀类药物应用中出现出血性卒中的风险并不十分确定,相关的危险因素也未完全了解,但根据目前现有的证据,对于既往有出血性卒中病史,特别是脑叶出血的患者,仍应谨慎使用他汀类药物。对于在使用他汀类药物后出现出血性卒中的患者,首先需要停药,然后按出血性卒中的处理原则,降低颅内压,控制血压,对症处理。需要注意的是,他汀类药物可以预防蛛网膜下腔出血的迟发性血管痉挛,可改善其预后,而停药可能会导致再出血。

此外,由于已有的结果均来自临床试验的亚组分析,只能作为提示而无法得出结论,因此,今后还需要大规模的人群样本来验证这一相关性,以及其高危因素,以更好地指导临床用药。

 

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